ВЛИЯНИЕ НАСЫЩЕННЫХ ЖИРОВ ДИЕТЫ НА СОДЕРЖАНИЕ ЛИПИДОВ И РЕГУЛЯЦИЮ ИНСУЛИНОМ ФОСФОЛИПАЗЫ Д В ТКАНЯХ КРЫС
ГВ Стороженко (storojenko_g at rambler dot ru), ВС Харченко (kharchenko_vitalina at meta dot ua)
Отдел физиологии онтогенеза НИИ биологии ХНУ имени В.Н. Каразина, Харьков, Украина
DOI
http://dx.doi.org/10.13070/rs.ru.1.815
Дата
2014-05-20
Цитировать как
Research ru 2014;1:815
лицензия
Абстракт

Введение. Повышенное содержание насыщенных жирных кислот в сыворотке крови провоцирует воспаление и вызывает инсулинорезистентность в периферических тканях. Эти патологические изменения связывают с накоплением церамида. Церамид является модулятором ключевых сигнальных путей выживания/гибели клеток. Участники сигнальных путей инсулина протеинкиназа В/Akt и фосфолипаза Д (ФЛД) находятся под контролем церамида. Кроме того, церамид участвует в регуляции обмена кардиолипина, основного структурного компонента митохондрий. В то же время активация митохондриальной фосфолипазы Д может вызывать накопление фосфатидной кислоты и снижение содержания кардиолипина в мембране митохондрий. Подавление сигнального каскада инсулина, а также нарушение структуры и функционирования митохондрий являются важными компонентами развития инсулинорезистентности.

Цель. Целью настоящего исследования стало изучение влияния диеты с высоким содержанием насыщенных жирных кислот на уровень кардиолипина и активацию ФЛД инсулином в печени и сердце крыс.

Методы. Эксперименты проводились на 3-месячных самцах крыс линии Вистар. Контрольные животные в течение 6 недель содержались на стандартном рационе вивария. Содержание жиров в рационе опытной группы превышало таковое в рационе контрольных крыс на 21%. Животных наркотизировали. Выделяли печень, сердце и сыворотку крови. Активность ФЛД определяли по образованию фосфадилэтанола, который образуется ФЛД через трансфосфатидилирование в присутствии 50-300 мМ этанола. Фракционирование диацилглицерола, триацилглицерола, свободных жирных кислот, церамида, сфингомиелина, кардиолипина и фосфатидной кислоты производили методом одномерной восходящей хроматографии в тонком слое силикагеля.

Результаты. Установлено повышение содержания диацилглицерола и триацилглицерола в сыворотке крови и диацилглицерола и свободных жирных кислот в печени крыс, получавших высокожировую диету. В тканях мишенях инсулина – в печени и сердце – высокое содержание насыщенных жирных кислот в рационе вызывает накопление церамида и снижение содержания сфингомиелина. Повышение содержания церамида при действии алиментарных насыщенных жирных кислот сопровождается снижением уровня кардиолипина и повышением содержания фосфатидной кислоты в сердце и печени крыс. Кроме того, установлено, что в печени крыс в условиях высокожировой диеты нарушается активация инсулином ФЛД.

Заключение. Обогащение диеты насыщенными жирами приводит к значительным изменениям метаболизма нейтральных липидов, свободных жирных кислот и церамида в тканях-мишенях инсулина. Диетарные насыщенные жирные кислоты подавляют активацию ФЛД инсулином у крыс. Можно предположить, что обогащение диеты насыщенными жирами индуцирует инсулинорезистентность через накопление церамида и свободных жирных кислот и снижение содержания кардиолипина в тканях-мишенях.

English Abstract

Introduction: Increased amount of saturated fatty acids in serum induces inflammation and causes insulin resistance in peripheral tissues. These pathological changes are associated with ceramide accumulation. Ceramide is a key modulator of the signaling pathways involved in cell death/survival regulation. Protein kinase B/Akt and phospholipase D (PLD), as the messengers of insulin signaling pathway, are regulated by ceramide. Ceramide is also involved in the regulation of important mitochondrial component cardiolipin. Activation of mitochondrial PLD causes accumulation of phosphatidic acid and reduction of cardiolipin (CL) level in the mitochondrial membrane. Insulin signaling cascade suppression, as well as structural and functional mitochondrial disturbance, are important causes of insulin resistance development. The aim of this study was to investigate the effects of a high saturated fatty acids-enriched diet on lipid content and PLD activation by insulin in rat tissues.

Methods: Three-month old male Wistar rats were fed with either a standard vivarium diet as the control group or a high fat-enriched diet containing 21% of calories from beef fat as the experimental group for 6 weeks. PLD activity in liver, heart and blood serum was determined using an approach based on the formation of phosphatidylethanol. Diacylglycerol, triacylglycerol, free fatty acids, ceramide, sphingomyelin, cardiolipin and phosphatidic acid were separated by TLC and measured.

Results: Rats with the high-fat diet had higher levels of diacylglycerol and triacylglycerol in serum, and higher levels of diacylglycerol and free fatty acids in the liver. Saturated fatty acids-enriched diet caused ceramide accumulation and reduced sphingomyelin level in the liver and heart. Diet-induced ceramide accumulation in the heart and liver was associated with the decrease of cardiolipin level and the increase of phosphatidic acid level. Furthermore, PLD activation by insulin under high-calorie diet was attentuated in the liver.

Conclusion: Rats with a diet enriched with saturated fatty acids have significant changes in the levels of neutral lipids, fatty acids and ceramide in the tissues targetted by insulin and have impairement in the activation of PLD by insulin. The diet enriched with saturated fat may induce insulin resistance viathe accumulation of ceramide and free fatty acids and via the decrease of cardiolipin level in the target tissues.

Введение

Известно, что диетарные жирные кислоты могут включаться в мембранные липиды и изменять структуру и свойства мембран. Показано, что длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты индуцируют синтез de novo и накопление церамида и ДАГ в мышечной ткани и печени крыс, больных диабетом [1]. Это приводит к усилению процессов перекисного окисления липидов и развитию ряда патологий, таких как ожирение, инсулинорезистентность, диабет 2 типа [2] [3], и сердечно-сосудистые заболевания [4]. Резкое увеличение церамидов в клетках при действии различных токсических веществ приводит к активации ряда сигнальных путей (ERK, p38), вовлеченных в реализацию программы апоптоза и предшествует развитию воспалительных реакций и гибели клеток в различных тканях [5] [6]. Эти биологически активные липиды могут ингибировать целый ряд молекул, участвующих в передаче гормональных сигналов в клетках, таких как Akt/протеинкиназа В (ПКВ) и фосфолипаза Д (ФЛД). Кроме того, церамиды, синтезированные в эндоплазматическом ретикулуме, могут проникать в митохондрии через мембранные контакты и увеличивать проницаемость мембран для цитохрома С и аденилаткиназы [7]. Также, церамид влияет на пути метаболизма кардиолипина (КЛ), активируя фосфолипазу А2 или усиливая генерацию активных форм кислорода путем подавления III комплекса дыхательной цепи [8]. Глицеролипид кардиолипин (КЛ) играет важную роль в функционировании дыхательной цепи в клетках, связывая в мембранах митохондрий цитохром С, 3 и 4 комплексы респираторной цепи. [9]. Снижение содержания КЛ коррелирует со снижением дыхательной активности митохондрий и наблюдается при различных патологиях и апоптозе [9]. На разных типах клеток было показано, что пальмитиновая кислота снижает содержание КЛ [10], приводит к накоплению его предшественника – фосфатидной кислоты (ФК) и подавляет жизнеспособность клеток [11].

Модуляция компонентов сфингомиелинового цикла при помощи флавоноидов [12] и полиненасыщенных жирных кислот [13] приводит к нормализации содержания церамидов в условиях экспериментального нарушения, а также восстанавливает чувствительность клеток к действию гормонов, таких как тироксин и инсулин [14] [15].

Поэтому, принимая во внимание важную роль изменения состава и соотношения липидов при развитии различных патологий, а также то, что подобные изменения сопровождаются нарушением активации центральных компонентов сигнального пути инсулина, актуальным представляется изучение экспериментально индуцированных изменений липидного состава клеток и тканей мишеней действия инсулина и влияние экспериментальных изменений липидного состава на содержание кардиолипина и активацию ФЛД-зависимого звена сигнального каскада инсулина.

Материал и методы

Исследования выполнены на 3-х месячных белых крысах-самцах линии Вистар. Контрольная группа животных содержалась на стандартном рационе вивария. Энергетическая ценность стандартного рациона составляет 146,52 - ккал, из них белки-18,132, жиры–10,395, углеводы–118,360 ккал. Энергетическая ценность рациона экспериментальных животных составляла 219,78 ккал, из них белки-18,132, жиры–83,29, углеводы–118,360 ккал. Увеличение энергетической ценности достигалось путем обогащения липидного компонента диеты «насыщенными» липидами. Для этого в течение 6 недель животные экспериментальной группы, получали говяжий жир, в дополнение к стандартному рациону вивария. Таким образом, содержание жиров в рационе экспериментальной группы превышало таковое в рационе контрольных крыс на 21%.

Животных декапитировали под эфирным наркозом. Для определения активности ФЛД использовали метод, основанный на образовании фосфатидилэтанола (ФЭТ), фосфолипида, который образуется исключительно ФЛД через трансфосфатидилирование в в присутствии 50-300 мМ этанола [16] [17] [18]. ФЭТ, в отличие от ФК, метаболизируется очень медленно и ввиду этого является индикатором активации ФЛД в стимулированных клетках. Для определения активности ФЛД в гомогенате печени 3-месячного возраста перед внесением гормона в среду инкубации ткань прединкубировали 10 мин с 300 мМ этанолом, затем в среду вносили инсулин (10-9 М) или 0,9% NaCl (в качестве контроля к инсулину) и через 5 или 30 мин останавливали реакцию. Экстракцию фосфолипидов осуществляли по методу Bligh, Dyer [19]. Фракционирование индивидуальных представителей липидов производили методом одномерной восходящей хроматографии в тонком слое силикагеля (пластинки "Sorbfil", Россия). Пятна липидов проявляли в парах йода и идентифицировали сравнением со стандартами. Количественное содержание фосфолипидов в хроматографических фракциях определяли по неорганическому фосфору методом Bartlett [20], содержание нейтральных липидов - методом March и Weinstein [21]. Содержание белка в пробах определяли по методу Lowry и соавторов [22]. Результаты экспериментов представлены как среднее арифметическое±стандартная ошибка. Для сравнения использовали однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ и t-критерий Стьюдента. Различия между группами считали статистически значимыми при p<0,05.

ВЛИЯНИЕ НАСЫЩЕННЫХ ЖИРОВ ДИЕТЫ НА СОДЕРЖАНИЕ ЛИПИДОВ И РЕГУЛЯЦИЮ ИНСУЛИНОМ ФОСФОЛИПАЗЫ Д В ТКАНЯХ КРЫС Рисунок 1
Рисунок 1. Содержание ДАГ, ТАГ и СЖК в сыворотке и печени крыс, получавших высокожировую диету. * – различия достоверны относительно группы «Контроль» (p<0,05).
Результаты и обсуждения.

В настоящей работе установлено повышение содержания диацилглицерола (ДАГ) (на 40,4 %) и триацилглицерола (ТГ) (на 34,3 %) в сыворотке крыс, получавших рацион, насыщенный пальмитиновой кислотой (р≤0,05) (Рисунок 1). В то же время, в клетках печени диета с говяжьим жиром вызывала повышение ДАГ (на 24,8 %) и свободных жирных кислот (СЖК) (на 24,17 %), тогда как содержание ТГ статистически значимо не изменялось.

Показано, что в клетках печени и энтероцитах ТГ синтезируются и секретируются в сыворотку крови в виде липопротеинов [23]. Таким образом, можно предположить, что повышение уровня нейтральных липидов в сыворотке крови крыс, содержавшихся на высококалорийном рационе, может быть связано с увеличением секреции из клеток печени липопротеинов в состав которых входят преимущественно ТГ.

ВЛИЯНИЕ НАСЫЩЕННЫХ ЖИРОВ ДИЕТЫ НА СОДЕРЖАНИЕ ЛИПИДОВ И РЕГУЛЯЦИЮ ИНСУЛИНОМ ФОСФОЛИПАЗЫ Д В ТКАНЯХ КРЫС Рисунок 2
Рисунок 2. Влияние насыщенных жиров диеты на содержание церамида (А) и сфингомиелина (Б) в различных тканях крыс. * – различия достоверны относительно группы «Контроль» (p<0,05).

Избыток жирных кислот в рационе приводит к накоплению продуктов их метаболизма [24]. При ожирении и диабете 2 типа в тканях жирные кислоты индуцируют накопление ТГ, ДАГ и церамида [25].

В настоящей работе установлено увеличение содержания церамида в печени (на 36,1 %) и в сердце (на 35,2 %) крыс при действии насыщенных жирных кислот диеты (рисунок 2А). В то же время, накопление церамида в изученных тканях экспериментальных животных сопровождалось снижением содержания сфингомиелина в печени (на 19,7 %) и в сердце (на 34 %) (рисунок 2 Б).

В условиях повышенного содержания свободных жирных кислот в организме активируются пути их неокислительного метаболизма, такие как синтез церамида de novo. Насыщенные жирные кислоты пальмитиновая и стеариновая являются основными предшественниками синтеза церамида и через него опосредуют свои апоптогенные эффекты в клетках [26]. Синтез церамида de novo начинается с реакции конденсации пальмитоил-СоА и серина, в результате чего образуется 3-кетосфинганин, который в результате нескольких последовательных реакций превращается в церамид. Кроме синтеза de novo церамид образуется путем гидролиза сфингомиелина сфингомиелиназами. Можно предположить, что в настоящих условиях эксперимента образование церамида может осуществляться как путем синтеза так и путем активации сфингомиелиназ, о чем свидетельствует снижение содержания субстрата фермента - сфингомиелина.

ВЛИЯНИЕ НАСЫЩЕННЫХ ЖИРОВ ДИЕТЫ НА СОДЕРЖАНИЕ ЛИПИДОВ И РЕГУЛЯЦИЮ ИНСУЛИНОМ ФОСФОЛИПАЗЫ Д В ТКАНЯХ КРЫС Рисунок 3
Рисунок 3. Влияние насыщенных жиров диеты на содержание кардиолипина (А) и фосфатидной кислоты (Б) в различных тканях крыс. * – различия достоверны относительно группы «Контроль» (p<0,05).

Церамид и ацил-карнитины являются медиаторами дисфункции митохондрий и связаны с развитием инсулинорезистентности у людей при ожирении. Сфинголипиды являются ключевыми медиаторами ответа клетки на стресс и эффекторами функций митохондрий. Novgorodov и соавторы [27] показали, что при диабете увеличивается уровень дигидроцерамидов в митохондриях сердца и предположили, что митохондриальная нейтральная церамидаза регулирует уровень церамидов в митохондриях при диабете. Анализ содержания глицерофосфолипидов в тканях крыс, получавших диету, обогащенную насыщенными жирными кислотами, выявил снижение содержания КЛ на 27,5 % в сердце и на 27,4 % в печени относительно крыс, содержавшихся на стандартном рационе (Рис.3А).

Полагают, что снижение уровня КЛ при диабете является следствием подавления активности кардиолипин-синтаз [28]. Данные литературы свидетельствуют о том, что повышение концентрации длинноцепочечных жирных кислот в сердце, приводящее к жирно-кислотной перегрузке ткани, может подавлять биосинтез КЛ [29]. Показано также, что апоптоз неонатальных кардиомиоцитов, вызванный пальмитатом тесно связан со снижением уровня КЛ [30]. Кроме того, существует мнение, что пальмитат, приводит к усилению образования активных форм кислорода [31], которые в свою очередь повреждают мембранные липиды. Учитывая эти данные можно предположить, что нарушение синтеза КЛ в условиях перегрузки тканей насыщенными ЖК является важным звеном развития дисфункции митохондрий и сопутствующих патологий.

ВЛИЯНИЕ НАСЫЩЕННЫХ ЖИРОВ ДИЕТЫ НА СОДЕРЖАНИЕ ЛИПИДОВ И РЕГУЛЯЦИЮ ИНСУЛИНОМ ФОСФОЛИПАЗЫ Д В ТКАНЯХ КРЫС Рисунок 4
Рисунок 4. Активация ФЛД инсулином в печени крыс в условиях стандартного рациона и высокожировой диеты. * - различия достоверны относительно контроля к инсулину (0,9% NaCl).

Фосфатидная кислота занимает центральное место в обмене фосфолипидов в различных тканях и клетках. Добавление пальмитиновой кислоты к диете экспериментальных животных вызывало повышение содержания фосфатидной кислоты (ФК) в печени (на 142,4 %) и в сердце (на 35,4 %) по сравнению с контрольными животными. Увеличение массы фосфатидной кислоты в клетке может являться результатом как усиления её синтеза de novo, так и подавления её использования в синтезе фосфолипидов. Учитывая снижение содержания КЛ на фоне накопления ФК в тканях животных, получавших говяжий жир, можно предположить, что накопление содержания ФК, происходит вследствие подавления синтеза КЛ. В то же время, ФЛД является одним из важных ферментов, который услиливает деградацию КЛ, расщепляя его с образованием ФК. В то же время, ФК на поверхности митохондрий запускает сигнальный каскад, приводящий к усилению энергетического обмена митохондрий. Инсулин и другие ростовые факторы регулируют активность ФЛД и баланс между слиянием и делением митохондрий [32] [33].

На следующем этапе настоящего исследования мы изучали активацию инсулином ФЛД-зависимого звена сигнального каскада гормона в условиях повышенного содержания насыщенных ЖК. Установлено, что в условиях стандартного рациона в печени 3-месячных крыс инсулин стимулирует кратковременную активацию ФЛД (Рисунок 4). При содержании молодых животных на диете, обогащенной насыщенными жирами, инсулин не стимулировал активацию ФЛД. В клетках-мишенях действия инсулина ФЛД играет важную роль в регуляции процессов транспорта и запасания глюкозы [17]. Показано, что подавление активности ФЛД с помощью специфического (FIPI) и неспецифического (1-бутанол) ингибиторов снижает частоту слияний везикул, содержащих транспортеры глюкозы, с плазматической мембраной [34].

Работами de la Monte [35] показано, что в условиях высококалорийной диеты у крыс происходит развитие инсулинорезистентности печени и периферической инсулинорезистентности. Развитие резистентности сопровождается усилением экспрессии генов синтеза церамидов в печени, повышением сфингомиелиназной активности, что проявляется в снижении уровня СФМ, перекисным окислением липидов, а также увеличением содержания церамидов в сыворотке крови.

Известно, что церамид может действовать на разные компоненты сигнального каскада инсулина и приводить к нарушению реализации функций инсулина. При добавлении в культуру клеток аналоги церамида ингибируют стимулированное инсулином поглощение глюкозы, транслокацию ГЛЮТ и/или синтез гликогена. В культуре мышечных клеток [26] [36] [37], адипоцитов [38] и гепатоцитов аналоги церамида ингибируют активацию Akt/ПКВ, которая лежит в основе быстрых эффектов поглощения глюкозы и анаболического метаболизма. Кроме того, церамид является ингибитором ФЛД и может подавлять ее разными путями. Singh и соавторы полагают, что церамид ингибирует ФЛД на уровне каталитической субъединицы, конкурируя с ее кофактором ФИФ2 [39]. В тоже время Abousalham и коллеги показали, что церамид частично блокирует транслокацию активаторов ФЛД – ARF и ПКС, что кореллирует со снижением активности ФЛД [40]. Gidwani и соавторы показали, что разрушение липидных рафтов церамидами сопровождается ингибированием ФЛД [41]. Кроме того, церамид может подавлять транскрипцию ФЛД [42].

Таким образом, полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о том, что увеличение в диете содержания насыщенных жиров вызывает глубокие изменения липидного обмена. Насыщенные жирные кислоты диеты опосредуют свои эффекты путем увеличения содержания ДАГ, ТГ и СЖК в сыворотке и клетках печени, а также - церамидов в печени и сердце. Церамиды влияют на разные метаболические пути клетки. Снижение содержания КЛ и увеличение уровня ФК при действии алиментарных жиров может быть обусловлено изменением обмена сфинголипидов и накоплением церамида в изученных тканях. Также, в условиях диеты с высоким содержанием насыщенных жиров установлена резистентность ФЛД-зависимого звена сигнального каскада инсулина к действию гормона.

Ссылки
  1. Turinsky J, O'Sullivan D, Bayly B. 1,2-Diacylglycerol and ceramide levels in insulin-resistant tissues of the rat in vivo. J Biol Chem. 1990;265:16880-5 pubmed
  2. Browning J, Horton J. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest. 2004;114:147-52 pubmed
  3. den Boer M, Voshol P, Kuipers F, Havekes L, Romijn J. Hepatic steatosis: a mediator of the metabolic syndrome. Lessons from animal models. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:644-9 pubmed
  4. Doyle E. Saturated fat and beef fat as related to human health. UW–Madison: Food Research Institute; 2004. 39 p.
  5. Kartal Yandım M, Apohan E, Baran Y. Therapeutic potential of targeting ceramide/glucosylceramide pathway in cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71:13-20 pubmed publisher
  6. Zhang D, Yi F, Zou A, Li P. Role of ceramide in TNF-alpha-induced impairment of endothelium-dependent vasorelaxation in coronary arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283:H1785-94 pubmed
  7. Novgorodov S, Wu B, Gudz T, Bielawski J, Ovchinnikova T, Hannun Y, et al. Novel pathway of ceramide production in mitochondria: thioesterase and neutral ceramidase produce ceramide from sphingosine and acyl-CoA. J Biol Chem. 2011;286:25352-62 pubmed publisher
  8. Schug Z, Gottlieb E. Cardiolipin acts as a mitochondrial signalling platform to launch apoptosis. Biochim Biophys Acta. 2009;1788:2022-31 pubmed publisher
  9. McMillin J, Dowhan W. Cardiolipin and apoptosis. Biochim Biophys Acta. 2002;1585:97-107 pubmed
  10. Hardy S, El-Assaad W, Przybytkowski E, Joly E, Prentki M, Langelier Y. Saturated fatty acid-induced apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cells. A role for cardiolipin. J Biol Chem. 2003;278:31861-70 pubmed
  11. Babenko NA, Storozhenko GV. Cardiolipin and phosphatic acid content in rats hepatocytes, exposed to palmitic acid. The Journal of V.N. Karazin Kharkiv National University Series:biology 2010 ; 11(905):32-36. Russian.
  12. Babenko N, Shakhova E. Effects of flavonoids on sphingolipid turnover in the toxin-damaged liver and liver cells. Lipids Health Dis. 2008;7:1 pubmed publisher
  13. Babenko N, Semenova Y. Effects of long-term fish oil-enriched diet on the sphingolipid metabolism in brain of old rats. Exp Gerontol. 2010;45:375-80 pubmed publisher
  14. Babenko N, Hassouneh L, Kharchenko V, Garkavenko V. Vitamin E prevents the age-dependent and palmitate-induced disturbances of sphingolipid turnover in liver cells. Age (Dordr). 2012;34:905-15 pubmed publisher
  15. Babenko N, Kharchenko V. Ceramides inhibit phospholipase D-dependent insulin signaling in liver cells of old rats. Biochemistry (Mosc). 2012;77:180-6 pubmed publisher
  16. Morris A, Frohman M, Engebrecht J. Measurement of phospholipase D activity. Anal Biochem. 1997;252:1-9 pubmed
  17. Huang P, Altshuller Y, Hou J, Pessin J, Frohman M. Insulin-stimulated plasma membrane fusion of Glut4 glucose transporter-containing vesicles is regulated by phospholipase D1. Mol Biol Cell. 2005;16:2614-23 pubmed
  18. Oliveira T, Di Paolo G. Phospholipase D in brain function and Alzheimer's disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1801:799-805 pubmed publisher
  19. BLIGH E, Dyer W. A rapid method of total lipid extraction and purification. Can J Biochem Physiol. 1959;37:911-7 pubmed
  20. Bartlett G. Phosphorus assay in column chromatography. J Biol Chem. 1959;234:466-8 pubmed
  21. Marsh J, Weinstein D. Simple charring method for determination of lipids. J Lipid Res. 1966;7:574-6 pubmed
  22. Lowry O, ROSEBROUGH N, Farr A, Randall R. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J Biol Chem. 1951;193:265-75 pubmed
  23. Yen C, Stone S, Koliwad S, Harris C, Farese R. Thematic review series: glycerolipids. DGAT enzymes and triacylglycerol biosynthesis. J Lipid Res. 2008;49:2283-301 pubmed publisher
  24. Pan D, Lillioja S, Kriketos A, Milner M, Baur L, Bogardus C, et al. Skeletal muscle triglyceride levels are inversely related to insulin action. Diabetes. 1997;46:983-8 pubmed
  25. Straczkowski M, Kowalska I, Nikolajuk A, Dzienis-Straczkowska S, Kinalska I, Baranowski M, et al. Relationship between insulin sensitivity and sphingomyelin signaling pathway in human skeletal muscle. Diabetes. 2004;53:1215-21 pubmed
  26. Chavez J, Knotts T, Wang L, Li G, Dobrowsky R, Florant G, et al. A role for ceramide, but not diacylglycerol, in the antagonism of insulin signal transduction by saturated fatty acids. J Biol Chem. 2003;278:10297-303 pubmed
  27. Novgorodov S, Riley C, Gudz T. Activation of ceramide-metabolizing pathway in mitochondria from diabetic heart. The FASEB J. 2014 Apr; 28:758.3.
  28. Croston T, Shepherd D, Thapa D, Nichols C, Lewis S, Dabkowski E, et al. Evaluation of the cardiolipin biosynthetic pathway and its interactions in the diabetic heart. Life Sci. 2013;93:313-22 pubmed publisher
  29. Hatch G. Regulation of cardiolipin biosynthesis in the heart. Mol Cell Biochem. 1996;159:139-48 pubmed
  30. Ostrander D, Sparagna G, Amoscato A, McMillin J, Dowhan W. Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome c release in palmitate-induced cardiomyocyte apoptosis. J Biol Chem. 2001;276:38061-7 pubmed
  31. Listenberger L, Ory D, Schaffer J. Palmitate-induced apoptosis can occur through a ceramide-independent pathway. J Biol Chem. 2001;276:14890-5 pubmed
  32. Pawlikowska P, Gajkowska B, Orzechowski A. Mitofusin 2 (Mfn2): a key player in insulin-dependent myogenesis in vitro. Cell Tissue Res. 2007;327:571-81 pubmed
  33. Wilson-Fritch L, Nicoloro S, Chouinard M, Lazar M, Chui P, Leszyk J, et al. Mitochondrial remodeling in adipose tissue associated with obesity and treatment with rosiglitazone. J Clin Invest. 2004;114:1281-9 pubmed
  34. Xu Y, Rubin B, Orme C, Karpikov A, Yu C, Bogan J, et al. Dual-mode of insulin action controls GLUT4 vesicle exocytosis. J Cell Biol. 2011;193:643-53 pubmed publisher
  35. Longato L, Tong M, Wands J, de la Monte S. High fat diet induced hepatic steatosis and insulin resistance: Role of dysregulated ceramide metabolism. Hepatol Res. 2012;42:412-27 pubmed publisher
  36. Powell D, Hajduch E, Kular G, Hundal H. Ceramide disables 3-phosphoinositide binding to the pleckstrin homology domain of protein kinase B (PKB)/Akt by a PKCzeta-dependent mechanism. Mol Cell Biol. 2003;23:7794-808 pubmed
  37. Schmitz-Peiffer C, Craig D, Biden T. Ceramide generation is sufficient to account for the inhibition of the insulin-stimulated PKB pathway in C2C12 skeletal muscle cells pretreated with palmitate. J Biol Chem. 1999;274:24202-10 pubmed
  38. Summers S, Garza L, Zhou H, Birnbaum M. Regulation of insulin-stimulated glucose transporter GLUT4 translocation and Akt kinase activity by ceramide. Mol Cell Biol. 1998;18:5457-64 pubmed
  39. Singh I, Stromberg L, Bourgoin S, Sciorra V, Morris A, Brindley D. Ceramide inhibition of mammalian phospholipase D1 and D2 activities is antagonized by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. Biochemistry. 2001;40:11227-33 pubmed
  40. Abousalham A, Liossis C, O'Brien L, Brindley D. Cell-permeable ceramides prevent the activation of phospholipase D by ADP-ribosylation factor and RhoA. J Biol Chem. 1997;272:1069-75 pubmed
  41. Gidwani A, Brown H, Holowka D, Baird B. Disruption of lipid order by short-chain ceramides correlates with inhibition of phospholipase D and downstream signaling by FcepsilonRI. J Cell Sci. 2003;116:3177-87 pubmed
  42. Mebarek S, Komati H, Naro F, Zeiller C, Alvisi M, Lagarde M, et al. Inhibition of de novo ceramide synthesis upregulates phospholipase D and enhances myogenic differentiation. J Cell Sci. 2007;120:407-16 pubmed
ISSN : 2334-1009